歐洲藥(yao)品管理局(ju)（EMA）和美國現行藥(yao)品生(sheng)產規(gui)范（cGMP）將輔料定義(yi)為藥(yao)物配方中(zhong)活(huo)(huo)性(xing)(xing)成分(fen)(fen)以外的(de)組分(fen)(fen)，即任何可以提(ti)供藥(yao)理活(huo)(huo)性(xing)(xing)的(de)成分(fen)(fen)。目前，由(you)于(yu)沒有關于(yu)樹枝狀分(fen)(fen)子的(de)藥(yao)典專著，這類大分(fen)(fen)子還(huan)不能確認為藥(yao)物輔料，但(dan)這類納米結構分(fen)(fen)子引起了(le)極大的(de)關注(zhu)。由(you)于(yu)其特殊(shu)的(de)性(xing)(xing)質，如納米級規(gui)整尺(chi)寸(cun)、支化度高、多(duo)價、水(shui)溶、有內(nei)部空穴、生(sheng)物相容(rong)性(xing)(xing)等，樹枝狀大分(fen)(fen)子是理想的(de)活(huo)(huo)性(xing)(xing)輔料，可增強水(shui)溶性(xing)(xing)差的(de)藥(yao)物的(de)溶解性(xing)(xing)。

　　樹枝狀分子的(de)性(xing)質可(ke)(ke)通過合(he)成控制，這使其成為一些藥物的(de)遞送載體。此外，樹枝狀分子可(ke)(ke)降低(di)藥物的(de)毒性(xing)，提高藥效。這篇綜述討論了樹枝狀分子作為輔料的(de)性(xing)質及其它(ta)們在(zai)制藥和生物醫學(xue)領域的(de)應用(yong)。

圖1樹(shu)枝狀大分(fen)子的合成方法

　　一些(xie)藥物(wu)(wu)活性(xing)(xing)成(cheng)分(fen)（APIs）由于(yu)良(liang)好的(de)溶(rong)解性(xing)(xing)和(he)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)膜滲透(tou)性(xing)(xing)而固有生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)利 用(yong)度(du)。但是(shi)，其中許多是(shi)屬于(yu)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)藥劑學分(fen)類(lei)系統（BCS）中的(de)II類(lei)，即溶(rong)解性(xing)(xing)低(di)， 滲透(tou)性(xing)(xing)高(gao)；或屬于(yu)IV類(lei)，即溶(rong)解性(xing)(xing)低(di)，滲透(tou)率也低(di)，這會導致其生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)利用(yong)率低(di)。 由于(yu)生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)利用(yong)度(du)問題，制藥業開發的(de)原(yuan)料(liao)藥中有近(jin)40%被淘汰。改(gai)進API生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)利用(yong)度(du)缺陷(xian)的(de)一種方(fang)法是(shi)通過在(zai)配方(fang)中加(jia)入適當的(de)輔(fu)料(liao)以提高(gao)藥物(wu)(wu)的(de)溶(rong)解性(xing)(xing)。

　　據報道，樹(shu)(shu)枝狀大分(fen)(fen)子(zi)可以(yi)增加親(qin)水與(yu)疏水藥物的(de)(de)(de)溶解性(xing)。其增溶機理很大 程度(du)上(shang)取決于樹(shu)(shu)枝狀分(fen)(fen)子(zi)的(de)(de)(de)質(zhi)子(zi)化(hua)與(yu)去質(zhi)子(zi)化(hua)。端氨基PPI、PAMAM具有堿性(xing)端 基與(yu)內(nei)(nei)部結(jie)構(gou)(gou)。這類樹(shu)(shu)枝狀分(fen)(fen)子(zi)內(nei)(nei)結(jie)構(gou)(gou)中(zhong)含(han)有叔氨基，當(dang)pH<4，其通常為擴展結(jie)構(gou)(gou)。在該pH，由于表面和內(nei)(nei)部結(jie)構(gou)(gou)中(zhong)帶正(zheng)電(dian)(dian)荷氨基間的(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)互排(pai)斥作(zuo)用，隨著分(fen)(fen)子(zi)代數增加，分(fen)(fen)子(zi)內(nei)(nei)部空穴(xue)增加。此外，在中(zhong)性(xing)pH條件下，由于帶正(zheng)電(dian)(dian)荷的(de)(de)(de)表面氨基與(yu)內(nei)(nei)結(jie)構(gou)(gou)中(zhong)不帶電(dian)(dian)荷的(de)(de)(de)叔胺之間的(de)(de)(de)氫鍵相(xiang)(xiang)互作(zuo)用，分(fen)(fen)子(zi)會(hui)出現卷(juan)曲構(gou)(gou)象(xiang)。當(dang) pH≥10，分(fen)(fen)子(zi)的(de)(de)(de)電(dian)(dian)荷變成中(zhong)性(xing)，樹(shu)(shu)枝狀分(fen)(fen)子(zi)就(jiu)會(hui)收縮，形成緊(jin)密網絡(luo)的(de)(de)(de)球狀結(jie)構(gou)(gou)， 此時分(fen)(fen)子(zi)內(nei)(nei)部基團與(yu)端基的(de)(de)(de)排(pai)斥作(zuo)用最低。

　　樹枝狀分子可以遞送眼(yan)部(bu)藥(yao)(yao)物(wu)、口服藥(yao)(yao)物(wu)、 靜脈注射藥(yao)(yao)物(wu)、肺部(bu)藥(yao)(yao)物(wu)、中樞神經系統(tong)藥(yao)(yao)物(wu)、透(tou)皮(pi)給藥(yao)(yao)、鼻腔給藥(yao)(yao)、基因投遞、 疫苗等。

　　圖2. 樹枝(zhi)狀(zhuang)大分子與藥物的三種結合方式，a) 共(gong)價連(lian)接；b) 靜電相互作用；c)包封(feng)

　　結論與展望

　　預計樹枝(zhi)狀(zhuang)(zhuang)大(da)(da)分(fen)子(zi)輔料(liao)將在(zai)制藥(yao)(yao)工業和醫藥(yao)(yao)領域發揮(hui)重要作用(yong)。由于(yu)樹枝(zhi)狀(zhuang)(zhuang)大(da)(da)分(fen)的(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)特性(xing)(xing)（納(na)米級尺寸、高分(fen)支度(du)、多(duo)價(jia)、水溶性(xing)(xing)、內(nei)部空腔等）以(yi)及結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)可(ke)(ke)控(kong)等性(xing)(xing)質，其作為(wei)輔料(liao)可(ke)(ke)改善配方藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)性(xing)(xing)質。藥(yao)(yao)物(wu)(wu)分(fen)子(zi)可(ke)(ke)通(tong)過共價(jia)連接、靜電作用(yong)或包封與(yu)(yu)樹枝(zhi)狀(zhuang)(zhuang)大(da)(da)分(fen)子(zi)結(jie)(jie)(jie)合(he)。選(xuan)擇結(jie)(jie)(jie)合(he)方式取決(jue)于(yu)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)性(xing)(xing)質和病(bing)理類型(xing)。樹枝(zhi)狀(zhuang)(zhuang)大(da)(da)分(fen)子(zi)是(shi)理想的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)載體，可(ke)(ke)通(tong)過設計用(yong)于(yu)靶向遞送，所需藥(yao)(yao)物(wu)(wu)劑量較小(xiao)且感染的(de)(de)(de)(de)副作用(yong)較小(xiao)。 另一(yi)(yi)個已被(bei)證明的(de)(de)(de)(de)優(you)點是(shi)樹枝(zhi)狀(zhuang)(zhuang)分(fen)子(zi)納(na)米體系是(shi)兼容、安(an)全、有(you)(you)效的(de)(de)(de)(de)納(na)米載體。它可(ke)(ke)增加具有(you)(you)治療(liao)(liao)價(jia)值但(dan)由于(yu)水溶性(xing)(xing)低(di)而被(bei)制藥(yao)(yao)工業淘汰的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)范圍。許多(duo)研(yan)究已經表明，樹枝(zhi)狀(zhuang)(zhuang)大(da)(da)分(fen)子(zi)在(zai)一(yi)(yi)些治療(liao)(liao)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)中是(shi)有(you)(you)應用(yong)前(qian)景的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)輔料(liao)。值得注意的(de)(de)(de)(de)是(shi)，目前(qian)的(de)(de)(de)(de)研(yan)究都是(shi)在(zai)體外模型(xing)或動物(wu)(wu)模型(xing)上(shang)進(jin)(jin)行的(de)(de)(de)(de)，盡管這項新(xin)技(ji)術 很有(you)(you)前(qian)景，但(dan)仍需進(jin)(jin)一(yi)(yi)步進(jin)(jin)行與(yu)(yu)完善人體內(nei)的(de)(de)(de)(de)試(shi)驗研(yan)究，以(yi)更準確的(de)(de)(de)(de)了(le)解(jie)其生物(wu)(wu)相容性(xing)(xing)和毒性(xing)(xing)。

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